科学者が解決：糖尿病薬によって引き起こされる心臓毒性のナゾ

1匹の虫で2匹の魚を捕まえるように、1つの薬で2つの疾患を治療することは効率的ですが、非常に困難です。

特に、糖尿病の2つの主要な合併症である血液中の脂質とグルコースの両方に対処することを目的とする新しい糖尿病薬の新薬となると治療上の　　利点は大きいものの、心臓への危険な毒性効果を伴うことがよくあります。

『デュアルPPARα/γアゴニスト』として知られるこれらの薬物がなぜ糖尿病患者の心臓機能障害を引き起こすのかそしてその方法は不明です。

しかしJCI Insight誌に掲載された新しい研究では、テンプル大学ルイス・カッツ医科大学（LKSOM）の科学者たちが、デュアルPPARα/γ糖尿病薬が、細胞を動かす小さなエネルギー工場であるミトコンドリアの生成と機能に深刻な毒性効果をもたらすことを初めて示しました。

「単一のアゴニスト薬であるテサグリタザールによるPPARα受容体とPPARγ受容体の複合活性化により、SIRT1として知られるタンパク質を含む、　ミトコンドリアの生合成とエネルギー生産に関与するタンパク質の活性が阻害されることがわかりました。」

と、新しい研究の主任研究員であり、LKSOMの代謝疾患研究センターの薬理学の助教授、であるコンスタンティノス・ドロサトス博士は述べました。

「ブドウの皮に存在することで広く知られている抗酸化物質である『レスベラトロール』でSIRT1を再活性化すると、テサグリタザールで処理されたマウスの心臓毒性が低下し、脂質とグルコースの二重低下の利点が維持されました。」

PPARαおよびPPARγ受容体の活性が活性された効果は研究者が餌にしようとしている魚のようなものです。

PPARα受容体はフィブラートなどの分子に結合し、血中トリグリセリドレベルを下げ、高密度リポタンパク質（HDL）のレベルを高めるのに役立ちます。

これは、一般に「心臓の健康な」脂肪として知られています。

一方、PPARγ受容体は、血中グルコースレベルを下げるのに役立つ分子を結合します。

ピオグリタゾンとロシグリタゾン（後者は商品名アバンディアとして販売中）を含むチアゾリジンジオン（TZD）として知られる人気の糖尿病薬は、PPARγ受容体に結合します。

単独で投与されたこれらの薬物は心臓毒性の疑問がもたれているため、単一の薬物による二重PPARα/γ活性化のアイデアが浮上しました。　　　それは、理論上、2匹の魚をうまく引き付ける1つの餌である、結合脂質とPPARα/γ共活性化によるグルコース低下効果です。

なぜこれらの新薬がTZDと同程度以上の心臓毒性を伴うのかを理解するために、ドロサトス博士らは、デュアルPPARα/γアゴニストであるテサグリタザールで治療された糖尿病マウスで一連の研究を実施しました。

血中のトリグリセリドとグルコースのレベルが低下したにもかかわらず、マウスは心機能障害を発症しました。

心機能障害を発症したマウスの心臓組織の分子解析により、ミトコンドリア生合成において重要な役割を果たす心臓PPARγコアクチベーター1-α（PGC1α）として知られるタンパク質の発現と活性化の有意な減少が明らかになりました。

この減少により、SIRT1発現とミトコンドリアの量が減少しました。

その後、研究者は実験を繰り返しました。

今回は、糖尿病のマウスを、SIRT1の活性化因子として機能するレスベラトロールと組み合わせたテサグリタザールで治療しました。

2つの薬剤の組み合わせで治療したマウスは、テサグリタザールのみの治療と比較して心臓毒性が低下し、心臓細胞は正常なミトコンドリア機能を　　示しました。

「今、デュアルPPARα/γアゴニストによる治療から心臓毒性がどのように発生するかについて、より明確な考えが得られました。」

とドロサトス博士は述べました。

「これにより、将来のPPAR標的薬の開発をより効果的に導くことができます。」

チームの次の目標の1つは、PPAR薬の効果を緩和するシグナル伝達経路をさらに解明し、1つの標的、つまり1つの大きな虫を捕まえる1つのワームを特定することです。

「より少ないタンパク質を標的とすることで、心配される毒性は少なくなるはずです。」

とドロサトス博士は付け加えました。

【以下のウェブサイトより引用】

Medical Xpress