研究は高脂肪食と結腸癌の間の新しい関連を示す
何十年もの間、医師や栄養士は、糖尿病、心臓病、癌など、健康状態の悪化や米国の主要な死因のいくつかとの関連を挙げ、高脂肪食品の摂取を制限するよう人々に促してきました。
アメリカ疾病予防管理センターによると、赤身の肉などの飽和脂肪を多く含む食品成分は、結腸ガンの危険因子であると考えられています。
食事は結腸直腸がんのリスクに強く影響すると考えられており、食生活を変えることで、このがんを最大70%減少できる可能性があります。
他の既知の疫学的危険要因には、家族歴、炎症性腸疾患、喫煙、2 型糖尿病があります。
しかし、結腸がんのリスクを高めるすべての危険因子の中で、食事は環境やライフスタイルの要因の 1 つであり、その正確な関係を知っていれば、人々の行動や食習慣を変えるだけで、最も簡単にコントロールすることが可能です。
「肥満と腫瘍リスクの増加との間に強い関連性があるという疫学的証拠があります。」
と生命科学部の ミエコ・マナ助教は述べています。
「そして、腸においては、幹細胞は癌の起源となる可能性が高い細胞です。では、その関係とは何でしょうか? そうですね、ダイエットが肥満と結腸直腸癌のそのサイクルに影響するでしょう。」
現在、マナ 氏と彼女のチームが率いる新しいアリゾナ州立大学（ ASU）の 研究では、高脂肪食が腸がんや結腸がんにつながる『分子カスケード』をどのように引き起こす可能性があるのかについて、これまで以上に詳細に示されています。
この研究は、科学雑誌 Cell Reports に掲載されました。
腺窩から始まる
食物が分解されて腸を通り抜けるとき、それらは腸の内面に沿って存在する腸幹細胞 (ISC) と相互作用します。
これらの ISC は、陰窩と呼ばれる一連の規則的に折り畳まれた腸の谷に存在します。
ISC は、高脂肪食に適応するときに腸の腫瘍形成を調整し、がんのリスクを高めるゲートウェイであると考えられています。
ISC 内には、細胞内での高脂肪食のレベルを感知して反応する高脂肪センサーの役割をする分子があります。
「幹細胞が高脂肪食に適応するために必要なメカニズムを追跡調査していたところ、PPAR に出会いました。」
とマナ 氏は述べています。
これらの『ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (または PPAR) 』は、がんのリスクを高める細胞プログラムを活発にしますが、PPAR には複数のタイプがあり、その役割を解明するのが複雑であるため、正確なメカニズムについては不明でした。
「デルタ、アルファ、ガンマという3つのPPARのファミリーがあります。最初はPPARデルタだけが関係していると思われましたが、その遺伝子が表現型に本当に関与しているかどうかを確認するには、それを取り除く必要があります。」
マナ氏のチームは、細胞内での活動が制御されたマウス モデルを使用して、個々の PPAR デルタおよびアルファの役割を調査し、明らかにすることができました。
彼女のチームの研究では、マウスに長期間高脂肪または通常の食事を与え、各 PPAR の活動を注意深く監視し、がんのリスクへの影響を研究しました。
彼らのノックアウトマウスによる研究では、最初に PPAR デルタ遺伝子を削除しました。
「しかし、それを腸から取り除いてもまだ表現型が観察されました。それで、おそらく別のPPARが補償しているのではないかと考え、そこで、PPARアルファについて考えました。これらの両方（PPARデルタおよびPPARアルファ）は、幹細胞内のこの高脂肪食の表現型に必要であるように思われます。」
これは、PPAR を相殺する潜在的な治療薬の開発がはるかに困難な作業になっていることをすぐに理解していたため、これはマナ 氏にとっては苛立たしいことでした。
「これを治療的に考えた場合、食事に多くの脂肪を取り入れ、結腸がんのリスクを減らしたいのであれば、2 つの異なる要因をターゲットにすることは、1 つの要因だけをターゲットにするよりも困難なのです。」
さらに下流を見る
遺伝的複雑性をさらに解明するために、マナ氏は次に PPAR の下流側に注意を向けました。
彼らの研究から、そして新しい交換ツールを使用して、彼らは、小腸と結腸のさまざまな領域からの個々の細胞からの分子配列決定、質量分析を行うレベルまで炭素の流れを測定するためのさまざまな代謝物、および燃料源の放射性標識同位体といったレベルまでの詳細をゆっくりと引き出すことができました。
彼らの最初の大きな手がかりは、代謝分析から得られました。
彼らが単離した ISC クリプト細胞で見つかった高脂肪食は、脂肪の代謝を増加させると同時に、糖の分解を減少させました。
「そこで、私たちは、これら2つのPPAR因子が何を標的にしている可能性があるのかについて、
更に下流側を調べました。そして、それはこの『ミトコンドリアタンパク質Cpt1a』だったのです。」
とマナ氏は述べました。
「これを使用するためには、ミトコンドリアへの長鎖脂肪酸（LCFA）のインポートが必要です。LCFAは高脂肪食の一部なのです。」
そして、Cpt1a でマウスノックアウト研究を行ったところ、腫瘍の形成を途中で止めることができることがわかりました。
Cpt1a の損失は、陰窩での ISC の拡張と増殖の両方を防ぎました。
「Cpt1aを除去すると、腸幹細胞におけるこの高脂肪食の表現型を免れることができます。」
とマナ氏は述べています。
「それで、この時点で腫瘍形成のリスクを下げます。」
新しいモデルの登場
彼らのデータから、マナ氏のチームは食事から腫瘍形成まで、癌の発症を追跡することができました。
まず、脂肪は遊離脂肪酸に分解されます。
次に、遊離脂肪酸はPPARなどのセンサーを刺激し、脂肪酸を分解できる遺伝子をオンにします。
次に、余剰となった遊離脂肪酸はミトコンドリアに輸送され、ミトコンドリアは酸化によってそれらを燃焼し、より多くのエネルギーを生成して幹細胞に供給し、幹細胞は腸組織を増殖、成長、再生します。
しかし、ISCの数が増えると、ランダムな突然変異と膨大な数の細胞の中から結腸癌につながる突然変異が発生する可能性が高くなります。
「この大きな細胞の集まりが腸内に留まり、突然変異を蓄積するという考え方です。
つまり、これらの細胞が、形質転換や腫瘍の発生につながる突然変異細胞の源になり得るということです。」
と マナ氏は述べています。
「幹細胞の留りを拡張する条件がある場合、それは可能性が高いと考えています。」
マナ氏のグループはまた、高脂肪食を与えると、腫瘍形成を加速することにより、対照条件と比較してこのマウスモデルの死亡率が劇的に加速することを発見しました。
「食事を通して摂取できるこれらの脂肪のレベルは、おそらくかなり直接的な方法で幹細胞に影響を与えるでしょう。」
とマナ氏は述べました。
「私たちの研究で私たちが見つけた驚くべきことの1つは、脂肪酸がそのような直接的な影響を与える可能性があることです。しかし、これらのPPARやCPT1aを取り除かれていれば、腸は元気なのです。」
新たな希望
研究からの新しい証拠により、将来的に彼らの研究をヒトの結腸癌に適用することが期待されています。
「これらの研究はすべて、これまでにこれらのマウスモデルで行われました。」
とマナ氏は述べています。
「私たちが考え始めたことの一つは、自然または薬理学的な状況で発生する可能性のある腫瘍の代謝依存性を理解し、これらの代謝プログラムを正常組織ではなく、腫瘍の有害性に向けることでした。
私たちは、高脂肪ダイエットモデルによる研究で進歩がありました。しかし、最終的には、人間の結腸直腸癌を排除または予防することが目標です。」
【以下のリンクより引用】
Study shows new links between high fat diets and colon cancer
Medical Xpress