コーラルベリーを使った眼腫瘍の治療

コーラルベリーは、眼腫瘍の最も侵攻性の変異体である『眼内黒色腫（UM）』の治療においての天然の治療補助剤として有望です。

ベリーは、殺虫剤としての機能のあるFR900359（略してFR）と呼ばれる天然の毒素を生成します。

FRは、眼内膜黒色腫の患者の『発癌性Gαq/ 11シグナル伝達経路』の阻害剤として作用する可能性があります。

このニュースは、ドイツ・ボン大学、マクデブルク大学、およびマクデブルク大学からの研究者と米国の研究者との共同で発表されました。

Science Signaling誌に掲載された調査結果は、Gタンパク質αサブユニット『GαqとGα11』を妨害する能力が、『マイトジェンERK経路』の遮断を成功させるということを明らかにしています。

この経路は、増殖とも言われる急速な「細胞分裂」に収束する重要なシグナル伝達カセットの中核の1つであり、これが持続的に制御されないままの状態であることが癌の発生と進行の重要な特徴です。

Gタンパク質を狙い撃つ

Gqタンパク質の変異は、ブドウ膜黒色腫を発症させる主要なきっかけとなる状態で、 Gqタンパク質は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の下流にある作動体です。

GPCRは、治療薬では4分の1以上の直接的または間接的な標的となっており、細胞外刺激を検出し、そして、細胞内グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）の立体構造の変化により、膜を介してシグナルを伝達します。

これらは、一連の受容体を調節するα、β、およびγサブユニットで構成されています。

Gα11サブセットは、このような下流受容体のファミリーの1つです。

さらに下流のシグナル伝達分子を活性化すると、シグナル伝達カスケードが永続化され、いくつかの反応が誘発されます。

Gα11タンパク質は腫瘍形成に関連しているため、潜在的な治療標的となります。

シグナル伝達経路破壊剤としてのFR

FR900359は、サクラソウ科の植物マンリョウから得られた環状デプシペプチドですが、これは野生型のGαqと活性化変異を含むGαqの両方の活性を阻害することができます。

FRは、シグナルリレーに必要なヌクレオチド交換をブロックすることでこれを実現します。

具体的には、発癌性Gα11タンパク質が持つグアノシン三リン酸（GTP）を加水分解し、その蓄積をもたらす固有の能力を低下させます。

研究者は、3種類の異なるUMをFRで調べることでこの効果を発見しました。

これにより、細胞は癌細胞から野生型メラニン細胞に戻りました。

シドニーキンメルキャンサーセンター（SKCC）のジェフリー・ベノビッチ博士のチームに発見されていますが、最近の研究では、FR900359がベノビッチ博士のチームが示唆するPLCβ経路ではなく、ERKシグナル伝達経路を主にブロックすることが報告されました。

この研究は、マウス異種移植モデルでGαqに起因する眼内膜黒色腫の成長を低減するFRの有効性も実証しました。

全体として、これらの研究は、FR900359、および誘導体が眼内膜黒色腫の治療に実行可能な選択肢であり、Gαq/ 11タンパク質の変異によって駆動されることを示しています。

FR900359の有効性はあるものの、活性化変異Gαタンパク質と非変異Gαタンパク質の両方に影響を及ぼすという欠点があります。

したがって、副作用の可能性があります。

その結果、研究では、Gαタンパク質シグナル伝達のもう1つの必要な構造物質であるARF6を標的とすることにも焦点を当てています。

将来のGタンパク質の標的として有望

これらの研究まで、異変を起こし活性化されたGαqおよびGαq/ 11は治療薬の標的とはされておらず、下流エフェクターの標的化は成功していませんでした。

概念実証研究では、Gαq/ 11を直接的に標的とすることが実現可能であることを実証しました。

Journal of Chemical Information and Modelingに掲載された、ダルムシュタット工科大学のダニエル・テイツェ博士が率いるアラリッヒ-ヴァイス-シュトラッセ研究の論文では、水に由来するFRの立体配座を定めています。

これは、立体構造の安定性によってもたらされる阻害が、効果的なGタンパク質阻害にとって最も重要であることを示しました。

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