コレステロールワクチンとは？
低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロールが高いと、動脈閉塞や心臓発作や脳卒中などの病気を引き起こす可能性があります。さらに、心血管疾患（CVD）のリスクも高めます。
薬や生活習慣の改善によりLDL は大幅に下げることができますが、治療を受けているにもかかわらずリスクのある人々のかなりの部分が心血管系の発作を経験しています。
そして、LDL受容体の重要な制御因子であるプロタンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン 9 (PCSK9) を標的とするワクチンは、非常に有益である可能性があります。
低密度リポタンパク質(LDL）
体の水性細胞外環境でコレステロールを輸送するリポタンパク質には、主に５つの形態があります。
コレステロールの代謝と血漿コレステロール値の制御を行う主要な臓器は肝臓です。
肝臓が新しい合成または腸管吸収を通じて肝臓内コレステロールを「超低密度リポタンパク質」 (VLDL) に再パッケージングすると、LDL 生成のプロセスが始まります。
血流に入ると、VLDL は酵素リポタンパク質リパーゼとコレステリルエステル転送タンパク質 (CETP) によって、よりコレステロールが豊富な種、中密度リポタンパク質 (IDL)、そして最終的には LDL に変化します。
肝臓の表面のLDL受容体を介してそれらを除去することにより、肝臓は主にこれらの循環リポタンパク質の量を制御します。
LDL 受容体 (LDL-R) は肝細胞で高度に発現しており、血漿中のLDLと相互作用して循環から LDL を除去します。
LDL はエンドサイトーシスを受け、LDL-R 結合の結果としてリソソーム分解を受けます。
この過程の後、LDL-R は細胞表面にリサイクルされて戻されます。
循環する LDL粒子は動脈壁の内皮を通過し、そこで酸化して炎症を引き起こし、隣接する平滑筋細胞やその上にある内皮に損傷を与える可能性があります。
PCSK9遺伝子
PCSK 遺伝子は、血流中のコレステロール量の制御に役立つタンパク質を形成します。
体はワックス状の脂肪分子であるコレステロールを生成しますが、動物を含む食品を通じてコレステロールを摂取することもできます。
細胞表面のタンパク質である低密度リポタンパク質受容体の量は、PCSK9タンパク質によって調節されています。
これらの受容体は、循環中のコレステロールの量を制御するためには不可欠です。
血液中のコレステロールの主な輸送体である低密度リポタンパク質（LDL）は、受容体に結合します。
余分なコレステロールの大部分を体から除去する肝臓には、低密度リポタンパク質受容体が豊富に含まれています。
コレステロールが血流から除去される速度は、肝細胞の表面にある低密度リポタンパク質受容体の量に依存します。
PCSK9タンパク質は低密度リポタンパク質受容体が細胞表面に到達する前に破壊するため、より多くのコレステロールが血流中に残る可能性があります
治療戦略
LDL受容体の分解が PCSK9によって促進されるという発見により、血漿LDLコレステロールの値を調節するための新しい方法が開発されました。
モノクローナル抗体は、循環中のPCSK9のレベルを下げるための初期の治療戦略の主力でした。
アリロクマブ、エボロクマブ、およびインクリシランは、PCSK9 活性を低下させる3つの医薬品であり、米国で販売されています。
2週間～4週間ごとに皮下注射される完全ヒト化モノクローナル抗体であるアリロクマブとエボロクマブは、総コレステロールとLDLコレステロールの両方を低下させるのに非常に効果的です。
単剤療法として使用する場合でも、スタチンと併用して使用する場合でも、通常、LDLコレステロール値を 50% ～60% 低下させます。
そして治療を行っている限り効果は持続します。
FDAに承認された非スタチン系薬剤であるベンペド酸は、コレステロール生成過程で重要な酵素である ATPクエン酸リアーゼを阻害することでLDLコレステロールを低下させます。
米国では、アテローム性動脈硬化性心血管疾患またはヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を患っている患者に投与されます。
もう一つの経口薬であるゲムカベンカルシウムは、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ) に依存しない脂質低下作用が、マウス実験によりテストされています。
雄のマウスではこの化学物質はLDLコレステロール、TG、およびアポリポタンパク質 C-III レベルを低下させており、これは現在も研究中です。
インクリシラン
インクリシランと呼ばれる低分子干渉 RNA (siRNA) は、細胞内での PCSK9 の合成を妨げます。 最高用量のスタチンを服用している人々にインクリシランを投与すると、LDLコレステロールが 半減します。
ある研究では、インクリシラン284㎎、またはインクリシランナトリウム 300mgを1日目と90日目に2回投与したところ、180日目にLDLコレステロールが 52.6% 減少しました。
同じ試験からのデータは、同じ患者を360日間追跡したものです。
インクリシランは、6か月に1回の治療計画で、LDLコレステロール値の長期的な低下をもたらす可能性があることが明らかになりました。
ある研究では、インクリシラン 284 mg またはインクリシラン ナトリウム 300 mg を 1 日目と 90 日目に 2 回投与したところ、180 日目に LDL コレステロールが 52.6% 減少しました。
同じ試験からのデータは、同じ患者を 360 日間追跡したものです。 インクリシランは、6 か月に 1 回の治療計画で LDL コレステロール値の長期的な低下をもたらす可能性があることが明らかになりました。
別の研究では、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の患者（ORION-10試験）と、アテローム性動脈硬化性心血管疾患またはアテローム性心血管疾患のリスクと同等の患者が試験に登録されました。
患者はORION-10試験にも登録されました。
彼らはスタチン薬を最大耐用量で服用していたにもかかわらず、LDLコレステロール値が上昇しました。
インクリシラン（284㎎）またはプラセボの皮下注射が、1日目と90日目に1:1の比率でランダムに患者に投与され、その後は6か月ごとに合計540日間投与されました。
各試験には2つの共通エンドポイントがありました。
ひとつ目は、ベースラインから510日目までのLDL コレステロール値のプラセボ補正後の変化率です。 2 番目は、90 日目以降から 540 日目までの、ベースラインからの LDL コレステロール値の時間調整後の変化率です。
注射部位の副反応はプラセボよりもインクリシランの方が頻繁に発生しましたが、その反応は通常は軽度であり、重度または持続的なものはありませんでした。
全体として、各試験における有害事象は、インクリシラン群とプラセボ群の間で同等でした。
インクリシランを6か月ごとに皮下投与すると、LDLコレステロール値は約50%減少しました。
研究によると、インクリシランは少量の投与でLDLコレステロール値の長期的な低下が実現できます。
LDLメカニズムのさらなる理解と患者におけるさまざまな治療薬の試験は、既存の治療法をさらに強化することができます。
【以下のリンクより引用】
What are Cholesterol Vaccines?
News Medical Net
当社関連商品カテゴリー：コレステロール