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ASCOT試験のレガシー研究:カルシウムチャネルブロッカー、スタチンは高血圧患者において、長期で生存のメリット

 治験が行なわれてから10年以上経過しても、患者の脳卒中率および心血管死亡率は引き続き低水準   高血圧患者の血圧の低下とともにコレステロールを低下させることは、投薬が中止された後でも生存期間に永続的な影響を及ぼしているとASCOT試験の研究による新しい長期データが示唆しています。  

この研究は、1998年に開始された19,257人の無作為化ランダム化ASCOT試験の最新のものです。
アトルバスタチンがプラセボに対して圧倒的な利益を示し、また、ベータ遮断薬アテノロールに対して、カルシウムチャネル遮断薬アムロジピンの効果も圧倒的であったため、治験の脂質低下およびBP低下の両方のアームは時期尚早に停止しました。
このコホートにおける英国患者の16年間のデータは、今週、欧州心臓学会(European Society of Cardiology Congress)2018で発表され、同時にランセット誌でも発表されました。  

英国インペリアルカレッジのピーター・セヴァー博士は、「実際、新規の発見は、脳卒中の結果に対する、カルシウムチャネル遮断薬レジメンの長期的な利点です。」とTCTMD(本誌)に語りました。  

試験開始前の5年間、アムロジピンに無作為に割り付けられた患者は、アテノロールに無作為に割り付けられた患者よりも10年後においての脳卒中による死亡可能率が29%低くなりました。  
コレステロール低下アームではプラセボと比較して、アトルバスタチンに割り当てられた平均(6.5mmol / L)またはベースライン時の平均コレステロール未満の患者での心臓血管死亡率は15%、そしてスタチンに割り当てられたベースライン時の平均コレステロールを上回る人々において、心臓血管の死亡数は21%少なくなりました。
患者は、皆、スタチンの摂取は3年~5年程度でした。  

他の試験でも同様のスタチン効果が示されているものの、血圧の低下という利点というのは新規の発見だと、TCTMDにセヴァー博士は述べました。  
「適切に治療すれば長期的な利益を得ることができる2つの完全に独立したリスク要因が存在することを示すことは、本当に重要な発見です。」と彼はコメントしています。  

英国ロンドンにあるクイーン・メアリー大学のアジャイ・グプタ博士が率いるASCOT試験遺産は、英国においての最初の試験からの8,580症例の患者の長期フォローアップに関わりました。
15.7年の追跡調査での期間中央値は全原因の死亡率は、アトルバスタチン群とプラセボ群との間、また、アムロジピン群とアテノロール群の間で似通っていました。  
全員が高血圧および心血管疾患での3つ以上のさらなる危険因子がありましたが、冠動脈疾患の既往歴はありませんでした。  

プラセボ群とアムロジピン群とアテノロール群との間で、全原因死亡率は同程度でした。
心血管系の死亡率の減少に加えて、アトルバスタチンによる全原因および冠状動脈性心疾患の死亡は少なかったものの、その差は有意ではありませんでした。  
TCTMDに対し、セヴァー博士は、データアクセスが制限されていたのために英国のコホートだけを見たものの、彼らが研究グループ全体の長期的な評価を行うことができれば、全原因死亡および冠状動脈性心疾患の死亡に大きな影響を及ぼす可能性があると推測したと語りました。  

$ 64,000の質問
しかし、付随する論説において、バーミンガムのアラバマ大学スザンヌ・オパリル博士とリチャード・H・フー博士は、この研究の大きな制限は、治験が終了したときに、研究者が心血管疾患での死亡といった結果の確認や、被験者が抗高血圧と脂質低下薬を服用していたかという情報が、試験終了後の確認でなくなったということです。
それゆえ、数年後にレガシーエフェクトに移行する短期間の治療薬が確実に存在するとは言い難いとしています。  
「それは$ 64,000の質問です。」とセヴァー博士は認めました。

「私たちの約款は数ヶ月前に終了しており、約3000人の患者にアンケートを送付しました。これらの質問には、血圧治療と脂質低下の両方の現代的な薬物療法薬が含まれていました。 われわれはこれらのデータの分析を始めたばかりであるため、今後数ヶ月以内に新しい情報が得られればうれしく思います。」と述べています。  

オパリル博士とフー博士は、臨床試験に参加した患者の長期データへの適切な記録とアクセスの必要性についての問題を提起しました。 
「このような情報を用いれば、レガシー研究は、試験後またはフォローアップ前の変数に基づいて異なるグループに分類された患者を研究することにより、より有意義な知見を集めることができます。」と彼らは記しています。  

セヴァー博士は、英国では、患者の死亡率だけでなく入院記録も含めて、国の登録簿が開示されていると指摘しました。  
「初めに過去16年間遡ってに入院した患者さんの病院の記録を見ることができ、致命的ではない出来事に関する情報を得ることができます。私たち自身のアンケートから、現代的な治療についての情報が得られるのです。」と述べました。  

現代の治療法では、研究が終了した時点で治療法の変更によってその結果が説明できないと付け加えました。  
最終的には、ASCOT試験での主なメッセージは、現代の高血圧ガイドラインに沿ったものであり、「早期に人々を治療すれば、短期的な利点だけでなく長期的な利点を与える可能性が高い」ということがこの研究で伺えます。  

TCTMDの研究について、メリーランド州ボルティモアにあるジョン・ホプキンス大学医学部のエリン・ミショース博士は、これらのレガシータイプの観察研究には制限はないものの「これは血圧や脂質治療のためにこれらの薬物療法を行なう際に、私が患者に話すことができる全体的に非常安全なメッセージであり、長期的な利点がある可能性は高いです。」
と語りました。    
レガシー研究に疑問を抱く ミショース博士は、LDLコレステロールはアテローム硬化性CVDと因果関係があるため、スタチンのレガシー効果は生物学的観点から意味をなさないと付け加えました。 「LDLコレステロールの上昇だけでなく、疾患期間も重要だと思います。」と彼女は語りました。 したがって、少しでも疾患期間を短縮することができれば、プラークの退縮安定化からの長期的影響を与える可能性が高い」と語りました。   しかし、降圧薬のレガシー効果については、ミショース博士はもっと慎重でした。 「生活習慣の変化や薬物療法の治療法であろうと、BPの治療効果の低下が血管の持続性を長期間持続させることは間違いありません。」と述べました。  

「血圧の低下は冠状動脈性心臓病より脳卒中への影響が大きいと予想していたでしょう。しかしASCOT-BPLAレガシーの混乱は、脳卒中死亡率に対するアムロジピンの長期的な利益が血圧レベルの差に比例していないことでした。したがって、これは、アムロジピンベースの治療による脳卒中死亡率の残存効果が、血圧とはかけ離れているように思えることを意味し、
それを説明する血圧以外のメカニズムが存在する可能性があることを示唆しています。」  
セヴァー博士によると、1つのメカニズムは、ベータ遮断薬よりもカルシウムチャネル遮断薬が血圧の変動性をより大きく低下させるという以前の観察に関連する可能性があります。

「もう一つの可能​​性は、アムロジピンが内皮機能や血圧コントロール以外の代謝パラメータに直接的な利益をもたらすかもしれないということです。また、アテノロールに基づく治療による高血糖の悪影響など、他の心代謝変動の微妙な違いがあるかもしれません。」と彼女は指摘しました。  
「現時点では、メカニズムについてしか推測できないと思います。」と彼女は付け加えました。 
「私たちはスタチン試験の中でレガシーデータが一貫していますが、これはアムロジピンとのレガシーを示した最初の研究ですので、私たちは、特定のクラスの降圧薬の長期的メリットと、血圧コントロール自体の長期的メリットについて、さらに確認する必要があると思います。」  

【以下のウェブサイトより引用】