遺伝子変異体、糖尿病の薬物反応の違いを説明

メトホルミンを服用している患者の大規模な国際研究の最初の結果は、この、世界で最も一般的に使用される2型糖尿病治療薬が、患者の間の遺伝的差異によって、この薬にはるかに良い反応をするといった理由が説明できるかもしれないということを明らかにします。
この識見は、最終的には医師が、同じ健康効果を発揮するためにどの患者が他より高い用量を必要とするか、また異なる薬剤を処方する必要があるかを決めるための予測に役立つ可能性があります。

また、研究では大規模な、民族的に多様な研究コホートの部分集合を含めることで、他の民族よりもアフリカ系アメリカ人でメトホルミン促進遺伝子変異体のはるかに高い有病率があることを明らかにし、精密な医学研究における多様な集団を含むことの重要性を強調しました。

メトホルミンは、50年前から一般的に市場に出まわっており、現在、何億人もの2型糖尿病の人々の血糖値を制御し、心疾患、失明や腎臓病につながる合併症のリスクを下げる手助けをしています。近年、この薬物は、癌、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝疾患、アルツハイマー病およびパーキンソン病、さらには潜在的な老化防止薬として臨床試験中であるなど、他の疾患へ幅広く対応する利点を示しています。

しかし、メトホルミンを取り囲む期待にもかかわらず、この薬物が糖尿病患者の治療には成功しているのでしょうか、それとも失敗しているのでしょうか。2型糖尿病を持つ人々の三分の一以上は、この薬物の通常の投与量では反応しません。この変動の理由は闇の中です。
薬剤が実際にどのように作用するのか、メトホルミンの長い歴史にもかかわらず、実際には、それはまだ正確に明らかになっていません。

新しい研究においての最初の結果は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生物工学および治療学の教授の、キャシー ジャコミーニ博士とスコットランド、ダンディー大学の糖尿病治療のユアン ピアソン博士が率いるメトホルミン遺伝学コンソーシアム、国際共同研究において発表されました。

「今、私たちは2型糖尿病のほとんどの人々を同じ様に治療します。」とジャコミーニ博士は述べました。
「私たちは、私たちはこの一般的な糖尿病薬を処方し、その投与で精密な医学的アプローチを行い、特定の遺伝子マーカーがある可能性を見つけたかったのです。」

【メトホルミン応答に関連した遺伝的変異】

研究者は、メトホルミン応答の違いに関連した遺伝子変異体を同定するために13,123人の参加者へ三段階のゲノムワイド関連解析(GWAS)を行って薬物への強い応答と相関していた遺伝子SLC2A2に共通の変種を発見しました。

遺伝子はGLUT2をエンコードするグルコース輸送体タンパク質が肝臓、血液と腎臓の間のグルコースの移動を規制するので、この知見は、理にかなっています。とジャコミーニ博士は述べました。

1,226人の肝臓サンプルからの遺伝子発現データは、この変異体を持つ人々は、肝臓におけるより少ないGLUT2および他の代謝組織を有していることを確認し、これは血糖を管理する能力の低下につながりました。
肝臓でのグルコースの生産を遅らせるメトホルミンは、これらの患者において、この欠損を反転することができるように思われ、その大ヒットした効果を説明する可能性があります。

「メトホルミンは広く使用されている古い薬ではありますが、私たちはまだそれがどのように機能するかについて詳しくわかっていません。」
ジャコミーニ博士のの研究室の研究者で共同執筆者のスークワウ・イー博士は述べています。
「我々はGLUT2は長年のグルコース輸送のためには重要であることが知られてきましたが、以前、このグルコース輸送がどのようにメトホルミンの作用を変えると思われるエンコードされる遺伝子の変化を考えていませんでした。」

【体重と遺伝子バリアント型の関連】

研究者はまた、メトホルミンは、太りすぎの患者に特に有効であることを以前の臨床観察に添った新たな遺伝子変異体と重量級体重との間に説得力のある関連性を同定しました。

「糖尿病の患者を治療するために使用しているメトホルミンの通常の投与量は500mgから2000mgの間です。」と、共同執筆者のダンディー大学の講師であるジョウカイシン博士は述べました。
「私たちは、遺伝子変異体の2つのコピーを持つ太りすぎの人々は、薬物の余分に薬物を550mg摂取することと同等の、メトホルミンへより良い反応をすることを発見しました。」

新たな発見は、2型糖尿病の顕著な特徴として、高血糖の生物学的原因が、人により異なること、および糖尿病治療への精密医学的アプローチの重要性を強調することができることを示唆していると研究者は述べています。

「患者の遺伝子がいかに良好に、もしくは不完全に薬物が作用するのかを決定する方法を示しており、これは大変エキサイティングな発見です。」と、ピアソン博士は述べました。
「私たちは、メトホルミンの使用方法を変更する前に、さらなる臨床研究に着手する必要がありますが、この知見は、一部の患者では、同じ効果を達成するために、他の患者よりも高い用量で治療すべきであることを示唆しています。これは本当に、目標とする糖尿病の治療へ本当に一歩近づく動きです。

「これは今までに行わ抗糖尿病薬で最大の精度医学研究であり、メトホルミン遺伝学コンソーシアムの真に国際的な共同研究によってのみ可能になります。」とジャコミーニ博士が追述しました。

【多様な研究集団の恩恵】

また、ジャコミーニ博士は「私たちはカイザーパーマネンテ社の協力により環境、及び健康に関する非常に多様な遺伝子に関するアフリカ系アメリカ人の患者の最大の公表サンプルからのデータを分析することができました。」と述べました。
これらの結果は、新たに発見されたメトホルミン促進遺伝子変異体は白人では約10%にすぎないことに比べて、アフリカ系アメリカ人ではほぼ半分が変異体遺伝子の2つのコピーを持ち特に優勢であることを明らかにしました。

メトホルミン遺伝学コンソーシアムによる将来の研究は、より具体的に民族ががメトホルミンの薬物応答を担っているのか、また、同様に、果たして遺伝が、薬物の効果的な用量の服用が副作用などにより難しい一部の患者の副作用にどのように影響するのかについて調査します。

(出典)http://medicalxpress.com/news/2016-08-gene-variant-differences-diabetes-drug.html