小児期の感染症が突然変異による自閉症リスクを悪化させる

感染症に対する免疫反応は、結節性硬化症の一部の小児だけに自閉症状があるという理由を部分的に説明するかもしれないと
新しい研究は示しています。

この研究では、TSC2遺伝子のコピーを見逃しているオスの新生マウスで免疫防御を誘発すると、マウスの社会的記憶が
損なわれることが示されました。
ミクログリア、すなわち脳内の免疫細胞を枯渇させると、マウスの社会的行動が正常化します。

研究者らは本日、カリフォルニア州サンディエゴで開催された2018年神経科学学会の年次総会で初めてこの知見を発表しました。
TSC2の突然変異は結節性硬化症と呼ばれる症候群を引き起こします。
この症候群を持つ子供の約半数はまた自閉症を持っています。
 
「それに疾患するすべての子供が影響を受けるわけではないので、突然変異自体だけがその理由ではありません。」
と、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のマヌエル・ロペスアランダ氏は述べています。

ロペスアランダ氏と彼のグループは、マウスの生後10日以内に3日間、マウスにウイルス模倣物を注射しました。
注射は、細胞が病原体を攻撃するのを誘発するインターフェロンと呼ばれる免疫分子のレベルを上昇させます。
マウスが大人となってから、チームはそれらの社会的記憶について評価しました。  

記憶とミクログリアについて
研究者たちは、マウスの社会的スキルを古典的な社会性を測定するテストである『3室テスト』で確認しました。
そこでは、新しいマウスと以前に出会ったマウスのどちらかとの対話を選択させます。

対照群のマウスとは異なり、変異マウスは、慣れ親しんだマウスよりも知らないマウスを好みませんでしたが、彼らは慣れ親しんだマウスよりも
新しい対象に対する興味も示しました。
これは、記憶障害が社会的領域に特有のものであることを示唆しています。

ラパマイシンと呼ばれる薬でマウスを治療すると、マウスの社会的記憶が正常化します。
ラパマイシンは、mTORと呼ばれるシグナル伝達経路を遮断することによってTSC2遺伝子の喪失による影響を打ち消します。

現在、結節性硬化症を治療するためにこの薬剤は臨床試験中です。
インターフェロンの受容体を削除すると、マウスの社会的記憶の問題も緩和されます。
そしてマウスにミクログリアを枯渇させる薬を与え、それがインターフェロンを産生します。
ミクログリアを枯渇させると、長期増強と呼ばれる海馬内の電気信号も正常化しますが、これは記憶の形成には不可欠です。

「この表現型を誘発しているのはミクログリアです。」とロペスアランダ氏は言います。  
免疫活性化は、オスの結節性硬化症のマウスにのみ影響します。
これはミクログリアの機能における固有の性差のためであるかもしれないとロペスアランダ氏は言います。

会議で報告された別の未発表の研究では、自閉症の原因遺伝子であるMECP22を欠くマウスの社会的記憶にとって重要である回路を発見しました。
この遺伝子はレット症候群においては変異しており、自閉症にも関連しています。

これらのマウスの脳は海馬と前頭前野の間に異常に強いつながりがあるとのアラバマ大学バーミンガム校のLucas Pozzo-Millerの研究室の大学院生である、マリー・フィリップス氏は報告しました。
この回路の活動を和らげることで、マウスの社会的記憶は正常化します。  

【以下のウェブサイトより引用】