一般的に使用されている拒絶反応抑制性薬が肝癌の治療に再利用される可能性

ピッツバーグ大学医学部の動物モデルおよび患者組織における研究により、肝臓での新しい分子経路が同定されています。
これは一般的に使用されている抗拒絶反応薬が特定の肝臓癌を治療するために転用され得ることを示しています。

この研究の主任著者で病理学の教授であるサダシャン・モンガ博士は、次のように述べています。
「我々が発見したのは、β-カテニン遺伝子に特定の突然変異を持つ肝癌が、おそらく移植で一般的に使用されている抗拒絶薬であるラパマイシンに対して
より感受性が高いということです。」
「これにより、肝癌の治療法への新たなアプローチがもたらされると思いますが、治療薬に対して非常に耐性があることが多いのです。」

この研究は、モンガ博士と彼のチームが、中心静脈、肝臓内に見られる血管を囲む細胞の輪がmTORと呼ばれるタンパク質の高濃度を示しているということを
偶然観察されたことで始まりました。

細胞代謝にとって中心的な栄養およびエネルギーセンサーである活性mTORタンパク質は、β-カテニンが活性であることが知られているのと
同じ細胞において見出されました。

肝臓癌の約20%〜35%にβ-カテニン突然変異がみられます。しかし、これらの突然変異が癌性細胞の成長をどのようにそしてなぜ助けることができるかについては
ほとんど理解されていません。

モンガ博士はβ-カテニン変異肝癌において同様に高レベルの活性mTORが発見されたとき、彼は2つのタンパク質が機能的に関連しているのではないかと思いました。

mTOR活性化の起源を追跡するために、科学者らは、特に肝細胞においてMetと呼ばれる別の遺伝子と共にβ-カテニンを遺伝的に変異させた肝癌のマウスモデルを作成した。
これらのマウスは、ヒトで見られるものと遺伝的に非常によく似た肝臓癌を発症しました。

増加したmTOR活性化から始めて、彼らはβ-カテニンがグルタミンシンターゼ(GS)と呼ばれる中間酵素を通してmTORを活性化することを示すために
これらのマウスの分子紛をたどりました。

正常な細胞よりも多くのエネルギーを消費する急速に増殖する癌細胞は、より高い活性をGSやmTORで示したので、
この分子経路はエネルギー摂取と関連していました。  

「これらの腫瘍はmTOR中毒であると言えます。」とモンガ博士は述べました。

「mTORを活性化すると、これらの細胞内のタンパク質の製造工場が解体され、分裂して成長するためのリソースが得られます。」
mTORを阻害する免疫抑制剤であるラパマイシンを遺伝子組み換えマウスに与えたとき、 腫瘍の大きさは縮小し、Metを阻害する別の薬剤を更に加えると
腫瘍はほぼ完全に死滅し、そのことは、mTORがこれらの腫瘍の増殖を助けるのに重要な役割を果たしていたことを示しています。

「現在の肝癌治療は3ヵ月〜4ヵ月だけ生存の可能性を高めるので、治療に適した患者を識別するために精密な医学的アプローチをとることで、
既存の薬を再利用して治療の成功率を上げることができる可能性があります。」
とモンガ博士は述べました。

この研究では、肝臓癌の治療以外にも、肝臓移植を受けている一部の患者で癌が再発するリスクを減らすことができる方法も示されています。

「移植患者にはラパマイシンやその他の免疫抑制剤が処方されていますが、β-カテニン変異およびmTOR依存性腫瘍がある患者は、
抗拒絶薬としてラパマイシンを使用することで治療効果が得られる可能性があります。
近い将来、肝癌の治療と、肝移植を受けた患者の再発予防の両方においてのラパマイシンの効果をテストする臨床試験の実施が望まれます。」  

【以下のウェブサイトより引用】